哺乳动物视网膜神经元缺乏再生能力。因此，由于遗传、环境和外伤等因素所引起的视网膜神经元损伤常导致视网膜盲。穆勒细胞是视网膜内最主要的胶质细胞，在冷血动物如斑马鱼体内，穆勒细胞可以在视网膜损伤后通过转分化完全再生神经元1。哺乳动物体内，视网膜损伤后穆勒细胞也会激活并短暂表达视网膜前体细胞的标志物Pax6 2，因而被认为是最具再生潜力的视网膜内源性细胞。尽管已有大量的研究显示通过转基因技术操纵关键转录因子表达可以使哺乳动物穆勒细胞转分化为感光细胞3、无长突细胞/双极细胞4 和视网膜神经节细胞5，但是操纵基因表达的方式并不能回答哺乳动物穆勒细胞是否依然保有再生神经元潜能这一疑问，也难以实现临床转化。
2023 年 7 月 13 日，皇冠眼科研究所刘祖国教授和廖怿助理教授团队在 NPJ Regenerative Medicine 上在线发表题为 MAP4Ks inhibition promotes retinal neuron regeneration from Müller glia in adult mice 的研究论文。该研究发现，在成年小鼠视网膜损伤后，Hippo信号通路旁路途径的关键上游激酶MAP4K4、MAP4K6和MAP4K7（MAP4Ks）通过磷酸化下游底物抑制转录共激活因子YAP的活性，进而抑制穆勒细胞的神经元再生能力。采用小分子药物DMX-5804 靶向MAP4Ks可以促进损伤视网膜中的穆勒细胞再生功能性神经元。
在该项研究中，研究人员发现小鼠视网膜损伤模型中MAP4Ks被激活，使穆勒细胞中的YAP被磷酸化滞留于细胞质中无法发挥功能。采用可以同时靶向MAP4K4、MAP4K6和MAP4K7的小分子药物DMX-5804腹腔注射处理损伤小鼠，发现该小分子可以通过血-视网膜屏障进入视网膜抑制MAP4Ks，促进YAP入核并调控穆勒细胞进入细胞周期，同时表达视网膜前体细胞的标志物Pax6，提示YAP的激活可以促进哺乳动物穆勒细胞去分化为视网膜前体细胞。在小分子药物处理停止后，穆勒细胞来源的视网膜前体细胞可以分化为无长突细胞和神经节细胞，补充受损的神经元。在NMDA/DMX-5804处理30天后，采用视觉电生理的方法对小鼠进行视觉功能评估，可以观察到神经节细胞功能与单纯NMDA处理小鼠相比有明显的改善。这一发现为采用小分子药物促进视网膜再生，治疗视网膜损伤致盲疾病带来了希望。
皇冠hg0086客户端眼科研究所刘祖国教授和廖怿助理教授为本论文通讯作者，皇冠hg0086客户端“大医班”优秀博士毕业生张厚检和郭俞利为本文的共同第一作者。本研究得到了美国纽约州立大学Buffalo分校Steven J. Fliesler教授、皇冠李炜教授、许华曦教授、杜丹教授、皇冠附属翔安医院李世迎教授、陆军军医大学徐海伟教授、张宽教授、香港城市大学熊文君教授的帮助和宝贵建议。
（原文链接：https://www.nature.com/articles/s41536-023-00310-6）
（图文/廖怿课题组 审核/李炜）
参考文献：
1. Goldman, D. Muller glial cell reprogramming and retina regeneration. Nat Rev Neurosci 15, 431-442 (2014).
2. Joly, S., Pernet, V., Samardzija, M. & Grimm, C. Pax6-positive Muller glia cells express cell cycle markers but do not proliferate after photoreceptor injury in the mouse retina. Glia 59, 1033-1046 (2011).
3. Yao, K. et al. Restoration of vision after de novo genesis of rod photoreceptors in mammalian retinas. Nature 560, 484-488 (2018).
4. Jorstad, N. L. et al. Stimulation of functional neuronal regeneration from Muller glia in adult mice. Nature 548, 103-107 (2017).
5. Todd, L. et al. Reprogramming Muller glia to regenerate ganglion-like cells in adult mouse retina with developmental transcription factors. Sci Adv 8, eabq7219 (2022).
